La porta prende il nome dalle terme di Settimio Severo che, localizzate in questa zona del Trastevere, caddero verosimilmente in disuso proprio a causa della costruzione delle Mura Aureliane che le attraversavano con il loro tracciato.
La forma originale della porta, costruita sull’asse che metteva in comunicazione Trastevere con la zona del Vaticano, non è conosciuta in dettaglio, anche se doveva appartenere alla tipologia delle porte minori. Vari gli interventi a cui fu sottoposta nel corso del tempo: tra gli altri, si ricordano il restauro di papa Niccolò V nel 1451 e la totale ricostruzione sotto Alessandro VI nel 1498 su disegno probabilmente di Antonio da Sangallo il Vecchio.
Al restauro eseguito da Pio VI alla fine del XVIII secolo si deve l’aspetto attuale della porta, a unico fornice sormontato da una fila di beccatelli e coronato da un attico con feritoie sulla facciata esterna e con merli ghibellini su quella interna. L’apertura è rivestita da un arco modanato sul fronte esterno e da blocchetti di travertino su quello verso la città; negli stipiti si conserva anche la scanalatura dove scorreva la grata per bloccare il passaggio. La porta era difesa da un’unica torre sul lato occidentale, forse già esistente in età romana.
Sulla sinistra di ambedue le facciate si conservano affreschi di carattere sacro, molto deteriorati, raffiguranti la Sacra Famiglia (XVI secolo) e l’Orazione di Gesù nell’orto (XVII secolo).
Durante il Medioevo la strada che passava da porta Settimiana divenne la direttrice principale per i pellegrini che, approdando al porto fluviale nei pressi di porta Portuense, volevano raggiungere San Pietro. La via era costeggiata principalmente da orti e vigne e solo con papa Giulio II (1503-1513) venne rinnovata quando il quartiere si trasformò in zona a carattere residenziale e la strada venne fiancheggiata da ville e palazzi signorili appartenenti a ricche e nobili famiglie, quali i Chigi e i Riario.
Con la costruzione della nuova cinta muraria voluta da Urbano VIII intorno alla metà del XVII secolo, che collegava Trastevere a Borgo includendo il colle del Gianicolo, porta Settimiana perse definitivamente la sua funzione difensiva per restare un semplice arco all’interno della città.