Il progetto di porta Pia fu affidato a Michelangelo Buonarroti (1475-1564), che realizzò solo il prospetto interno. I lavori, iniziati nel 1560, si interruppero nel 1565, lasciando incompleto il fastigio.
L’aspetto attuale del monumento si deve a Pio IX (1846-1878) che, a seguito della caduta di un fulmine nel 1851, affidò al suo architetto di fiducia Virginio Vespignani (1808-1882) la ricostruzione della facciata michelangiolesca: furono ricostruite tutte le parti murarie, mantenendo la struttura originaria solo nelle ali di muro laterali.
Nel 1852 Silverio Capparoni (1831-1907) realizzò l’affresco della Madonna con Bambino, trasformato poi in mosaico nel 1936.
Tra il 1862 e il 1868 Vespignani realizzò anche il fronte esterno, ispirandosi alla tipologia dell’arco trionfale a un solo fornice con nicchie laterali, entro le quali vennero collocate le sculture di Sant’Agnese e Sant’Alessandro realizzate nel 1865 da Enrico Amadori (1836-1867), che eseguì anche l’Angelo Pontificale sulla mensola nella chiave dell’arco. Si definì così la struttura a doppia porta con cortile.
Le operazioni militari della presa di Roma del 20 settembre 1870 causarono gravi danni soprattutto alle decorazioni del fronte esterno, alle cortine di muro adiacenti e alla parte interna del fronte michelangiolesco. Le successive esigenze funzionali di viabilità determinarono l’apertura di fornici e il taglio dei due tratti adiacenti di Mura, isolando così completamente la porta, oggi sede del Museo Storico dei Bersaglieri.